L'intrigue se déroule durant la saison 4.
Dean, libéré de l'enfer après quarante ans de souffrances et de tortures, revient grâce à l'intervention d'un ange nommé Castiel. Ce dernier l'a ramené pour qu'il fasse une mission au nom de Dieu.
Sam, de son côté, pendant les quatre mois d'absence de son frère, a vécu pas mal de temps avec Ruby qui l'a entraîné et a développé ses pouvoirs latents.
Cependant, Castiel apprend aux frères que Lilith veut briser 66 sceaux pour déclencher l'apocalypse et libérer Lucifer de sa prison. Ils doivent à tout prix empêcher que tous les sceaux ne soient ouverts.
Ainsi, avec l'aide de Bobby, mis au courant de la situation lors de l'ouverture d'un des sceaux, Dean et Sam vont rechercher quels pourraient être les sceaux qui seront brisés par Lilith et empêcher qu'ils ne le soient au plus vite.
Au bout de quelque temps, les frères et Bobby repèrent trois possibilités principales dans trois villes différentes, dans trois états différents. Malheureusement, ils ne peuvent pas se répartir les villes, ils doivent être au moins deux. Alors il leur faut faire chaque ville l'une après l'autre et enquêter sur les événements qui s'y passent, déterminer, tout en les contrant, si chacune de ces trois villes est un potentiel sceau.
1ère partie : Lakewood - Colorado : une dizaine d'esprits sème le trouble dans cette grande ville. Soit les humains se suicident précipitamment, soit ils commettent des meurtres sanglants en assassinant leur famille entière. La date anniversaire, le 30 juin, de la mort de ces douze esprits arrive et promet d'être encore pire que les prémices.
2e partie : Peoria - Illinois : une vingtaine de personnes ont disparus du jour au lendemain sans explication ni retour. Castiel se joint aux frères pour découvrir ce qui leur est arrivé mais alors qu'ils enquêtent, le démon responsable les piège tous trois dans une dimension parallèle. Les pouvoirs de Castiel ne fonctionnant pas dans cette dimension privée de l'existence des anges, ils devront tous trois se faire confiance dans une dimension où tout est en mouvement et en mensonges.
3e partie : Bend - Oregon : dans la région forestière de Bend, d'étranges créatures, entre démons et wendigo font du ravage en kidnappant des gens et en les chassant dans la forêt. Cette fois, Bobby se joint aux deux frères qui se retrouvent bien malgré eux pris dans cette forêt où toutes les sorties semblent être en vue mais où chacune peut être un piège.
Sur les trois villes, laquelle est un sceau ? Une seule, deux ou les trois ? Les frères, entre doutes, disputes et blessures, auront bien du mal à s'en sortir.